Lisätietoa karbapeneemiresistenssistä

Gramnegatiivisten sauvabakteerien (Enterobacteriaceae-heimo ja non-fermentatiiviset sauvat) resistenssi karbapeneemejä (meropeneemi, imipeneemi ja ertapeneemi) vastaan lisääntyy maailmalla huolestuttavasti. 

Tämä koskee kliinisesti tärkeitä Enterobacteriaceae-heimon lajeja, kuten 

• Escherichia coli 
• Klebsiella pneumoniae.

Sekä non-fermentatiivisia sauvabakteereja, kuten

• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii.

Gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa β-laktaamiryhmän antibiooteilla (penisilliinit, kefalosporiinit, monobaktaamit ja karbapeneemit) on ollut hyvin merkittävä rooli, mistä syystä resistenssin kehittyminen niitä ja erityisesti karbapeneemejä kohtaan on huolestuttava ilmiö.

Karbapeneemiresistenssiä aiheuttavat tekijät

Karbapeneemiresistenssi voi syntyä usealla eri mekanismilla. 

Sairaalahygieenisesti tärkeimpiä ovat karbapeneemejä hajottavat entsyymit eli karbapenemaasit. Ne leviävät plasmidien välityksellä ja pystyvät siirtymään bakteerikannasta ja lajista toiseen. 

Yleisimmät kliinisistä bakteerikannoista eristettävät karbapenemaasit ovat 

• KPC
• NDM
• VIM
• IMP 
• OXA-48. 

Usein resistenssin syntyyn vaikuttaa myös muita tekijöitä, ja aina resistenssitekijän tunnistaminen ei ole helppoa.

 Bakteerisolun ulkokalvon proteiinien muutokset ja erilaisten solupumppujen aktivaatiot yhdessä muiden β-laktaamiryhmän antibiootteja hajottavien entsyymien kanssa voivat myös aiheuttaa karbapeneemiresistenssiä ilman varsinaista karbapenemaasia. 

Enterobacteriaceae-heimon lajeilla, erityisesti K. pneumoniae ja Enterobacter cloacae, mutta myös joillakin E. coli -kannoilla, esiintyy erityisesti ertapeneemiresistenssiä, jonka syynä ovat juuri tällaiset mekanismit.

Moniresistenssi

Eri karbapenemaasien kyky hajottaa β-laktaamiryhmän antibiootteja vaihtelee, mutta pelkistäen voidaan todeta, että karbapenemaasit hajottavat kaikkia β-laktaameja. 

Karbapenemaasin omaavat bakteerit ovat siis yleensä resistenttejä karbapeneemien lisäksi 

• kefalosporiineille
• penisilliineille
• monobaktaameille sekä 
• niin sanotuille β-laktamaasi-inhibiittorit -yhdistelmille kuten amoksisilliini/klavulaanihappo ja piperasilliin/tatsobaktaami.

Karbapenemaaseja koodaavat geenit ovat yleensä liittyneinä erilaisiin plasmideihin, joissa on mukana useita muita erilaisia mikrobilääkeresistenssitekijöitä koodaavia geenejä. 

Tästä seuraa, että karbapenemaasin omaavat gramnegatiiviset bakteerit ovat resistenttejä myös useille muille mikrobilääkeryhmille kuten 

• fluorokinoloneille
• tetrasykliineille ja
• aminoglykosideille.

XDR ja PDR

Euroopan tautiviraston ECDC:n määritelmän mukaan karbapeneemiresistenttejä bakteereja voidaan pitää lähes aina niin sanottuina XDR–kantoina (XDR = extensively drug-resistant). Se tarkoittaa, että näiden bakteerikantojen aiheuttamien infektioiden hoitoon ei käytännössä ole käytettävissä kuin ehkä 1–2 mikrobilääkettä. 

Esimerkiksi KPC-karbapenemaasin omaavat K. pneumoniae -kannat ovat yleensä herkkiä kolistiinille ja suhteellisen usein herkkiä gentamysiinille ja/tai tigesykliinille. 

ECDC:n määritelmän mukaan myös kaikille käytössä oleville mikrobilääkkeille resistenttejä PDR-kantoja (PDR = pandrug-resistant) esiintyy. Tämä koskee P. aeruginosa ja A. baumannii -kantoja, mutta joskus harvoin myös K. pneumoniae -kantoja.

Karbapeneemiresistenssi Suomessa ja maailmalla

Karbapenemaasia tuottavat kannat ovat aiheuttaneet laajoja epidemioita kaikkialla maailmassa. 

Euroopassa niitä eristetään hyvin yleisesti Välimeren alueella, erityisesti Israelissa, Kreikassa ja Italiassa.  Myös Puola, Unkari ja Turkki ovat raportoineet karbapenemaasia tuottavien kantojen aiheuttamista epidemioista. 

Tällä hetkellä näitä kantoja on löytynyt ympäri koko Eurooppaa, ja paikoin ne ovat aiheuttaneet laajoja sairaalaepidemioita. 

Euroopan ulkopuolelta karbapeneemeille resistenttejä sauvabakteereja eristetään hyvin yleisesti USA:ssa, Etelä-Amerikassa ja Kaukoidässä.

Venäjällä karbapenemaasia tuottavat P. aeruginosa -kannat ovat hyvin yleisiä. 

Pohjoismaissa karbapenemaaseja omaavia kantoja on löytynyt lähinnä ulkomaisista sairaaloista tuoduilta potilailta. Ensimmäiset sairaalasiirtojen yhteydessä Suomeen tulleet karbapenemaasin omaavat K. pneumoniae -kannat eristettiin kesällä 2009.

Klebsiella pneumoniaen karbapeneemiresistenssi

Karbapeneemeille resistentti K. pneumoniae on tärkein ja laajimmalle levinnyt sairaalahygieenisesti merkittävä gramnegatiivinen sauvabakteeri. Sen eri kannat ovat aiheuttaneet sairaalaepidemioita eri puolilla maailmaa koko 2000-luvun ajan. 

KPC-entsyymiä ilmentävät K. pneumoniae-kannat ovat levinneet erityisesti Yhdysvalloissa, Kreikassa ja Israelissa, ja sekvenssityyppi ST258 on selvästi yleisin. Kreikassa VIM- metallo-β-laktamaasin omaavat klebsiella-kannat ovat myös tavallisia. 

OXA-48-entsyymi ja sen variantit ovat yleistyneet, näiden alkuperä on yleensä Lähi-Idässä tai Etelä-Aasian/Intian niemimaalla (OXA-181). 

OXA-48-karbapenemaasi on viime vuosina ohittanut KPC- ja VIM-karbapenemaasit  määrällisesti monessa Euroopan maassa. 

Klebsiellasta löytyy myös NDM-metallo-β-laktamaasia; useimmiten potilaalla on kontaktia Intiaan tai Balkanin alueelle.

Escherichia colin karbapeneemiresistenssi

E. coli:ssa on kuvattu NDM, VIM, KPC, ja OXA-48-tyyppisiä karbapenemaaseja. 

Ne eivät toistaiseksi ole aiheuttaneet yhtä laajoja epidemioita kuin karbapeneemeille resistentit K. pneumoniae -kannat. Toisaalta ne voivat kolonisoida suoliston mikrobistoa ja myöhemmin aiheuttaa infektioita, tai levittää karbapenemaasigeenejä eteenpäin.

Muut Enterobacteriaceae-heimon lajit

KPC-, VIM-, NDM- ja OXA-48-ryhmän entsyymejä on kuvattu monesta eri suvusta, muun muassa Enterobacter-, Raoultella- ja Serratia-suvuista.

Non-fermentativisten sauvojen karbapeneemiresistenssi

Pseudomonas aeruginosan karbapeneemiresistenssi ei ole harvinaista. Suomessa noin 5–10 % invasiivisista P. aeruginosa -kannoista on resistenttejä karbapeneemeille. 

Ilmeisesti suurin osa P. aeruginosan karbapeneemiresistenssistä johtuu erilaisista pumpuista ja ulkokalvon permeabiliteettimuutoksista. Usein edellä mainittuihin resistenssitekijöihin liittyy vielä lisääntynyt kromosomaalisen AmpC-β-laktamaasin tuotto. 

Osa karbapeneemiresistenssistä aiheutuu kuitenkin plasmidivälitteisistä betalaktamaaseista. Tällaisia ovat metallo-β-laktamaasit VIM ja IMP sekä seriini-β-laktamaasi KPC. 

Plasmidivälitteinen karbapenemaasi aiheuttaa karbapeneemien lisäksi resistenssin myös kaikille kefalosporiineille, joten nämä P. aeruginosa-kannat ovat resistenttejä keftatsidiimille, joka yleensä on tehokas pseudomonaslääke.

Acinetobacter baumanniin karbapeneemiresistenssi on Suomessa selvästi harvinaisempaa kuin P. aeruginosan karbapeneemiresistenssi. 

A. baumanniin karbapeneemiresistenssi johtuu yleisimmin joko plasmidivälitteisistä D-luokan seriini-β-laktamaaseista (OXA-23, OXA-58) tai kromosomaalisen β-laktamaasin OXA-51 lisääntyneestä ilmentymisestä tai ylimääräisestä kromosomaalisesta OXA-40 β-laktamaasista. 

Myös plasmidivälitteiset metallo-β-laktamaasit kuten NDM voivat aiheuttaa resistenssiä karbapeneemeille.

Muut karbapenemaasit

Aasiassa IMP-metallo-β-laktamaasit ovat yleisiä Enterobacteriaceae-heimon kannoissa, Euroopassa IMP esiintyy yleisemmin sporadisesti tai pieninä rypäinä P. aeruginosa:ssa. 

Erilaisia metallo-β-laktamaasi-versioita on kuvattu lähinnä satunnaisina paikallisina löydöksinä (DIM, AIM, SPM, SIM, KHM, FIM). Suomelle tärkein näistä on GIM, joka löydetään suhteellisen harvoin, mutta toistuvasti Saksassa.

Muutama siirtyvää, mutta ilmeisesti lajispesifistä entsyymiä löytyy silloin tällöin. Eri Enterobacter-lajeista löytyy harvoin IMI-seriini-karbapenemaasia. Nämä kannat ovat yleensä aika herkkiä muille antibiooteille. Serratiasta löytyy joskus Sme-karbapenemaasi.

Kromosomaalisia, lajille tyypillisiä karbapenemaaseja löytyy Stenotrophomonas maltophilia:sta ja useammasta Aeromonas- ja Bacillus-lajista. Bacteroides fragilis-lajin karbapenemaasi tuotetaan yleensä niin pieninä määrinä, ettei se pysty aiheuttamaan resistenssiä.

Torjuntatoimet

Karbapenemaaseja tuottavien gramnegatiivisten sauvabakteerien leviäminen Suomeen on tapahtunut varsinkin enterobakteerien kohdalla ulkomailta tulevien sairaalasiirtojen ja ulkomailla sairaalahoitoa saaneiden potilaiden välityksellä. 

Tästä syystä tärkeää torjunnassa on 

• tunnistaa kaikki ulkomailla sairaalahoitoa saaneet potilaat
• toimia moniresistenttien bakteerien torjuntaohjeiden mukaisesti
• kosketusvarotoimet ja altistuneiden seulonta. 

Lisäksi laboratorioilla on oltava käytössään riittävät diagnostiset valmiudet seulontavijelyiden suorittamiseen sekä karbapeneemiherkkyyden määrittämiseen.

Diagnostiikka

Laboratorioille on tehty karbapenemaaseja tuottavien bakteerien diagnostiikkaa ja kolonisaation toteamista varten oma suositus.

Ohje moniresistenttien mikrobien tartunnantorjunnasta 
 
Karbapenemaaseja tuottavat Enterobacteriaceae-heimon kannat ovat laboratorioiden ilmoitusvelvollisuuden piirissä ja kannat tulee lähettää Terveyden ja hyvinvoinnin laitokseen (THL) karbapenemaasigeenin varmistukseen ja sekvenssityypitykseen. 

Kantojen tyypittäminen mahdollistaa karbapenemaaseja tuottavien kantojen seurannan Suomessa ja mikrobiologisesti hyvin määritellyn seurantatiedon tuottamisen Tartuntatautirekisteriin ja kansainvälisiin seurantajärjestelmiin.

Tärkein mikrobiologinen testi karbapenemaaseja tuottavien bakteerikantojen toteamiseksi on bakteerikannan karbapeneemiherkkyyden määritys. Alentunut herkkyys on merkki siitä, että kantaa täytyy tutkia tarkemmin karbapenemaasin osoittamiseksi. 

Toistaiseksi kaikki fenotyyppiset menetelmät ovat joko liian epäherkkiä tai liian epäspesifisiä, jotta niiden avulla voitaisiin varmasti osoittaa bakteerikannan tuottavan karbapenemaasia. 

Ainoa luotettava tapa on tunnettujen karbapemaasigeenien osoittaminen molekylaarisilla menetelmillä. Lisäksi tarvitaan menetelmiä jotka tarpeeksi herkästi mittavat karbapeneemin hajoamista, jotta myös tuntemattomat tai harvinaiset entsyymit löydetään. 

Tarkemmat ohjeet karbapenemaasidiagnostiikasta eri bakteeriryhmien kohdalla löytyvät edellä mainitusta FiRe:n  suosituksesta. 

OXA-48-ryhmän karbapenemaaseja tuottavien bakteerikantojen diagnostiikka voi olla hyvin hankalaa, sillä pelkkä OXA-48-entsyymi ei aiheuta 3. polven kefalosporiiniresistenssiä, ja myös karbapeneemi-herkkyydet voivat olla matalia. 

On ehdotettu, että korkea temosilliini-MIC voisi olla merkki OXA-48-entsyymin läsnäolosta.

Julkaisuja 

Österblad M et al. (2012) J Antimicrob Chemother Dec;67(12):2860–4

A.-P. Magiorakos et al. (2012) Clin Microbiol Infect; 18: 268–281

Jalava J et al. (2011) Suomen Lääkärilehti 18 vsk 66:1477–82a

Österblad M et al. (2009) Eurosurveillance October;14(40):1–2