Mer information om karbapenemresistens

Resistensen hos gramnegativa stavbakterier (familjen Enterobacteriaceae och nonfermentativa stavar) mot karbapenemer (meropenem, imipenem och ertapenem) ökar oroväckande snabbt i världen.

Detta gäller de kliniskt viktiga arterna i familjen Enterobacteriaceae, såsom

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae.

Även nonfermentativa stavbakterier, såsom

• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii.

Vid behandlingen av infektioner orsakade av gramnegativa bakterier har antibiotika i β-laktamgruppen (penicilliner, cefalosporiner, monobaktamer och karbapenemer) spelat en mycket stor roll, och därför är utvecklingen av resistens mot dessa och särskilt mot karbapenemer ett oroande fenomen.

Faktorer som orsakar karbapenemresistens

Många olika mekanismer kan bidra till utvecklingen karbapenemresistens.

De sjukhushygieniskt sett mest betydelsefulla är enzymer som bryter ner karbapenemer, dvs. karbapenemaser. De sprids via plasmider och kan överföras från en bakteriestam och art till en annan.

Till de vanligaste karbapenemaserna som kan isoleras från kliniska bakteriestammar hör

• KPC
• NDM
• VIM
• IMP
• OXA-48.

Också andra faktorer påverkar utvecklingen av resistens, och det är inte alltid lätt att identifiera resistensfaktorerna.

Förändringar i proteinet i bakteriecellens yttre membran och aktivering av olika cellpumpar tillsammans med andra enzymer som bryter ner antibiotika i β-laktamgruppen kan också orsaka karbapenemresistens utan någon egentlig karbapenemas.

Hos arterna i familjen Enterobacteriaceae (i synnerhet K. pneumoniae och Enterobacter cloacae, men också hos vissa E. coli-stammar) förekommer särskilt ertapenemresistens, som orsakas av just sådana mekanismer.

Multiresistens

Förmågan hos olika karbapenemaser att bryta ner antibiotika i β-laktamgruppen varierar, men enkelt uttryckt kan man konstatera att karbapenemaser bryter ner alla β-laktamer.

De bakterier som bär på karbapenemaser är således vanligen resistenta förutom mot karbapenemer också mot

• cefalosporiner
• penicilliner
• monobaktamer
• och mot kombinationer med β-laktamashämmare, såsom amoxicillin/klavulansyra och piperacillin/tazobactam.

Gener som kodar för karbapenemaser är vanligen associerade med olika plasmider som omfattar flera andra gener som kodar för olika antimikrobiella resistensfaktorer.

Av det följer att de gramnegativa bakterier som bär på karbapenemas är resistenta också mot flera andra grupper av antimikrobiella läkemedel, såsom

• fluorokinoloner
• tetracykliner och
• aminoglykosider.

XDR och PDR

Enligt Europeiskt centrum för förebyggande och kontroll av sjukdomar ECDC:s definition kan dessa praktiskt taget alltid betraktas som XDR-stammar (XDR = extensively drug-resistant). Det innebär att det för behandlingen av infektioner som orsakats av dessa bakteriestammar i praktiken finns kanske bara 1–2 antimikrobiella läkemedel.

Till exempel att de K. pneumoniae-stammar som bär på KPC-karbapenemas vanligen är känsliga för kolistin och förhållandevis ofta känsliga för gentamycin och/eller tigecyklin.

Enligt ECDC:s definition ovan förekommer det också PDR-stammar (PDR = pandrug-resistant) som är resistenta mot alla antimikrobiella läkemedel som används. Detta gäller P. aeruginosa och A. baumannii-stammar, men ibland i sällsynta fall också K. pneumoniae-stammar.

Karbapenemresistens i Finland och i världen

Karbapenemasbildande stammar har gett upphov till omfattande epidemier runt om i världen.

I Europa har de allmänt isolerats i Medelhavsområdet, i synnerhet i Israel, Grekland och Italien. Också Polen, Ungern och Turkiet har rapporterat om epidemier som orsakats av karbapenemasbildande stammar.

För närvarande påträffas dessa stammar runtom i hela Europa, och på vissa platser har de orsakat omfattande sjukhusepidemier.

Utanför Europa isoleras karbapenemresistenta stavbakterier mycket allmänt i USA, Sydamerika och Fjärran östern.

I Ryssland är karbapenemasbildande P. aeruginosa-stammar synnerligen vanliga.

I Norden har stammar som bär på karbapenemaser påträffats närmast hos patienter som kommer från utländska sjukhus. De K. pneumoniae-stammar som bar på karbapenemas och som kom till Finland i samband med de första sjukhusöverflyttningarna isolerades sommaren 2009.

Karbapenemresistens hos Klebsiella pneumoniae

Klebsiella pneumoniae som är resistent mot karbapenemer är den viktigaste, mest spridda och sjukhushygieniskt mest betydande gramnegativa stavbakterien. Under hela 2000-talet har stammarna gett upphov till sjukhusepidemier runt om i världen.

K. pneumoniae-stammar med KPC-enzym har spridit sig framför allt i USA, Grekland och Israel, och sekvenstyp ST258 är helt uppenbart den vanligaste. I Grekland är också klebsiellastammar som bär på VIM metallo-β-laktamaser vanliga.

OXA-48-enzymet och dess varianter har blivit vanligare. De har ofta sitt ursprung i Mellanöstern eller Södra Asien/Indiska halvön (OXA-181).

Under de senaste åren har OXA-48 i kvantitativt hänseende passerat KPC och VIM i många länder i Europa.

I Klebsiella påträffas också NDM-metallo-β-laktamas. Patienten har oftast haft kontakt med Indien eller Balkanområdet.

Karbapenemresistens hos Escherichia coli

Det finns uppgifter om NDM, VIM, KPC och karbapenemaser av typ OXA-48 i E. coli.

Än så länge har de inte orsakat lika omfattande epidemier som de karbapenemresistenta K. pneumoniae-stammarna. Å andra sidan kan de kolonisera mikrobfloran i tarmen och senare ge upphov till infektioner eller sprida karbapenemasgener vidare.

Övriga arter i familjen Enterobacteriaceae

Enzymer i gruppen KPC, VIM, NDM och OXA-48 har beskrivits i flera olika bakteriesläkten, bl.a. Enterobacter, Raoultella och Serratia.

Karbapenemresistens hos nonfermentativa stavar

Det är inte ovanligt med karbapenemresistens hos Pseudomonas aeruginosa. I Finland är 5–10 procent av de invasiva P. aeruginosa-stammarna resistenta mot karbapenemer.

Det är troligt att största delen av karbapenemresistensen hos P. aeruginosa beror på olika pumpar och förändringar i det yttre membranets permeabilitet. Dessa resistensfaktorer är ofta också förknippade med ökad produktion av kromosomal AmpC-β-laktamas.

En del av karbapenemresistensen orsakas dock av plasmidmedierade betalaktamaser. Sådana är metallo-β-laktamaserna VIM och IMP samt serin-β-laktamasen KPC.

Plasmidmedierad karbapenemas orsakar resistens förutom mot karbapenemer också mot alla cefalosporiner, och därför är dessa P. aeruginosa-stammar resistenta mot ceftazidim, som vanligen är ett effektivt läkemedel mot pseudomonas.

I Finland är karbapenemresistent Acinetobacter baumannii betydligt mer ovanligt än karbapenemresistent P. aeruginosa.

Karbapenemresistensen hos A. baumannii beror oftast på plasmidmedierade serin-β-laktamaser av klass D (OXA-23, OXA-58) eller ökad förekomst av kromosomalt OXA-51-β-laktamas eller på extra kromosomalt OXA-40-β-laktamas.

Också plasmidmedierade metallo-β-laktamaser, såsom NDM, kan orsaka resistens mot karbapenemer.

Övriga karbapenemaser

I Asien är IMP-metallo-β-laktamaser vanliga i familjen Enterobacteriaceaes stammar. I Europa förekommer IMP vanligen mer sporadiskt eller i mindre kluster hos P. Aeruginosa.

Olika versioner av metallo-β-laktamaser har beskrivits närmast som sporadiska lokala fynd (DIM, AIM, SPM, SIM, KHM, FIM). Det viktigaste av dessa för Finland är GIM, som påträffas förhållandevis sällan, men återkommande, i Tyskland.

Några uppenbart artspecifika enzymer som kan överföras påträffas då och då. Bland Enterobacter-arterna påträffar man sällan IMI-serin-karbapenemas. Dessa stammar är vanligen relativt känsliga för andra antibiotika. Hos Serratia påträffas ibland karbapenemaset SME.

Kromosomala artspecifika karbapenemaser förekommer hos Stenotrophomonas maltophilia och hos de flesta Aeromonas- och Bacillus-arter. Hos arten Bacteroides fragilis bildas karbapenemas vanligen i så små mängder att det inte förmår orsaka resistens.

Bekämpningsåtgärder

Karbapenemasbildande gramnegativa stavbakterier har, i synnerhet när det gäller enterobakterier, spridit sig till Finland i samband med överflyttningar från sjukhus utomlands och via patienter som fått sjukhusvård utomlands.

Därför är den viktigaste bekämpningsåtgärden att

• identifiera alla patienter som har fått sjukhusvård utomlands
• vidta åtgärder i enlighet med anvisningarna för bekämpning av multiresistenta bakterier
• förebygga kontaktsmitta och screena exponerade personer.

Dessutom ska laboratorierna ha tillräckliga diagnostiska färdigheter för att utföra screeningodlingar och fastställa känsligheten mot karbapenemer.

Diagnostik

För laboratorier har en särskild rekommendation för diagnostik och koloniseringsprovtagning när det gäller karbapenemasbildande bakterier utarbetats.

Anvisning om bekämpning av multiresistenta mikrober (på finska)

Laboratorierna är skyldiga att lämna anmälan om karbapenemasbildande Enterobacteriaceae-stammar och stammarna ska skickas till Institutet för hälsa och välfärd (THL) för verifiering och sekvenstypning av karbapenemasgenen.

Typningen gör det möjligt att följa upp de karbapenemasbildande stammarna i Finland och ta fram mikrobiologiskt väldefinierad uppföljningsinformation för registret över smittsamma sjukdomar och för internationella uppföljningssystem.

Det viktigaste mikrobiologiska testet för att konstatera att det är fråga om karbapenemasbildande bakteriestammar är att definiera bakteriestammens känslighet mot karbapenemer. En nedsatt känslighet är tecken på att stammen behöver undersökas närmare för att man ska kunna påvisa karbapenemas.

Än så länge är alla fenotypiska metoder antingen för okänsliga eller för ospecifika för att man med hjälp av dem med säkerhet ska kunna påvisa att bakteriestammen producerar karbapenemas.

Det enda tillförlitliga sättet är att påvisa kända karbapenemasgener med molekylära metoder. Dessutom behövs det tillräckligt känsliga metoder som kan mäta nedbrytningen av karbapenemer, för att man ska upptäcka också okända eller sällsynta enzymer.

Närmare anvisningar om karbapenemasdiagnostik med avseende på olika bakteriegrupper finns i ovan nämnda rekommendation från FiRe.

Diagnostiken av karbapenemasbildande bakteriestammar i OXA-48-gruppen kan vara mycket besvärlig, eftersom det inte är enbart OXA-48-enzymet som orsakar tredje generationens cefalosporinresistens, och att också känsligheten mot karbapenemer kan vara låg.

Det har lagts fram att ett högt MIC-värde för temocillin skulle kunna vara ett tecken på närvaro av OXA-48-enzymet.

Publikationer

Österblad M et al. (2012) J Antimicrob Chemother Dec;67(12):2860–4

A-P. Magiorakos et al. (2012) Clin Microbiol Infect; 18: 268–281

Jalava J et al. (2011) Suomen Lääkärilehti 18 vsk 66:1477–82a

Österblad M et al. (2009) Eurosurveillance October;14(40):1–2