Miten rokotteiden turvallisuutta tutkitaan?

Rokotteiden käyttö perustuu luotettavaan ja ajantasaiseen tutkimustietoon. 

Pitkän kehitystyön eri vaiheissa tehdyt tutkimukset varmistavat, että rokotteella on paras mahdollinen suojateho ehkäistävää tautia vastaan ja mahdollisimman vähän haittavaikutuksia.

Rokotteen kehittäminen on monivaiheista tutkimustyötä 

Myyntiluvan rekisteröintiin päättyvä kehitystyö on pitkä prosessi, joka kestää keskimäärin 10 vuotta.  Rokotevalmisteen kehittäminen etenee vaiheesta toiseen, jos aiemmat tutkimustulokset ovat myönteisiä.

Niin sanotussa prekliinisessä vaiheessa haetaan sopivia rokoteantigeeneja. Ne ovat aineita, jotka käynnistävät elimistön suojamekanismit, erityisesti immunologisen muistin ja vasta-aineiden tuotannon.  Näitä selvitetään laboratoriotutkimuksilla ja eläinkokeilla ennen ihmisillä toteutettavia tutkimuksia. 

Ihmisillä toteutettavat tutkimukset – kolme vaihetta ennen myyntiluvan myöntämistä

Rokotevalmisteen turvallisuudesta ja siedettävyydestä kertyy runsaasti tietoa ennen rokotteen markkinoille tuloa. 

I–III -vaiheiden tutkimuksissa pyritään keräämään kaikki haittatapahtumat hyvin kattavasti syy-yhteydestä riippumatta.

Tutkimusasetelmana on usein vertaileva satunnaistettu sokkoutettu tutkimus, jonka luotettavuus on yleensä erinomainen. Vertailuvalmisteen avulla voidaan havaita, jos uuden valmisteen antamisen jälkeen haittavaikutukset lisääntyvät sekä se, onko valmisteella odotettu suojateho. 

Selvitettäviä asioita ovat muun muassa rokotevalmisteen 

• turvallisuus ja siedettävyys
• annostukseen liittyvät asiat: annoskoko, lukumäärä ja aikataulu
• rokotevalmisteen antama suoja taudilta
• yhteensopivuus muiden rokotteiden kanssa. 

Käytännössä pääosa rokote-ehdokkaista karsiutuu kehitystyön edetessä.

Valmistajan on osoitettava, että rokote on valmistettu Euroopan farmakopean määräysten mukaisesti hyviä tuotantotapoja noudattaen. Rokotteen tuotannonaikaisen laadunvarmistuksen täytyy olla toimiva ja kattava. Sen on täytettävä kaikki EU:n sille asettamat laatuvaatimukset. 

Jos rokotevalmisteen teho ja turvallisuus pystytään osoittamaan, sille voidaan hakea myyntilupaa. Sen myöntää lääkevalvontaviranomainen, Euroopan lääkevirasto European Medicines Agency EMA.  

Hyvin harvinaiset haitat havaitaan laajassa käytössä – neljäs vaihe

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen rokotevalmisteen käyttöä seurataan tiiviisti IV-vaiheen tutkimuksissa. Niissä havainnoidaan mahdollisia uusia ominaisuuksia tai harvinaisia haittavaikutuksia, jotka ilmenevät laajemmassa käytössä.

Signaaleja rokotteiden mahdollisista haittavaikutuksista saadaan useista eri lähteistä.  

Turvallisuustietoa kertyy raportoiduista haittaepäilyistä, joita yleisimmin tekevät terveydenhuollon ammattilaiset. Haittavaikutusepäilyt ilmoitetaan Kansallisen lääkeviranomaisen Fimean ylläpitämään rekisteriin. 
Haittavaikutusten raportointi (Fimea)

Koska haittavaikutusten raportointi on vapaaehtoista ja perustuu yksilöiden aktiivisuuteen, haittavaikutusrekisterin tietojen perusteella ei voida arvioida haitan esiintyvyyttä väestötasolla.

Mahdollisia haittasignaaleja voidaan havaita lisäksi esimerkiksi 

• rokotetun omana havaintona
• kliinisessä potilastyössä
• mediasta
• koeasetelmaan perustuvissa tutkimuksissa
• epidemiologisissa tutkimuksissa
• tieteellisistä julkaisuista tai
• tiedonlouhinnan tuloksena erilaisista rekistereistä.

Rokotevalmisteiden haittavaikutukset ovat kirjattuna valmisteyhteenvedossa, jossa niiden yleisyys ilmoitetaan riskinä rokotuskertaa kohti. 

Valtakunnalliset terveysrekisterit rokoteturvallisuuden arvioinnissa

Valtakunnallisten terveysrekisterien tietojen avulla voidaan selvittää havaitun signaalin herättämää epäilyä eli rokotteen mahdolliseen haittavaikutukseen liittyvää syy-seuraussuhdetta.  

THL:n ylläpitämän valtakunnallisen rokotusrekisterin avulla voidaan seurata rokotusten kattavuutta, tehoa ja turvallisuutta. Yhdistämällä sen sisältämiä tietoja valtakunnallisiin muihin terveysrekistereihin saadaan luotettavaa tietoa rokotusten ja niiden epäiltyjen haittavaikutusten mahdollisesta yhteydestä. 

Rokottaja kirjaa tiedot antamastaan rokotteesta sähköiseen potilastietojärjestelmään, josta ne siirtyvät valtakunnalliseen rokotusrekisteriin. Yhdistämällä henkilötiedot, rokotusrekisterin tiedot ja sairaaloiden sekä avohoitoilmoitusrekisterin tiedot voidaan epidemiologisin analyysimenetelmin arvioida, onko kyseistä haittatapahtumaa esiintynyt enemmän kyseistä rokotetta saaneilla kuin rokottamattomilla. 

Tulos antaa viitteitä siitä, olisiko rokottamisen ja epäillyn haitan välillä ajallisen yhteyden lisäksi myös syy-seuraussuhde. Lisäksi saadaan taustatietoa epäillyn haitan ilmaantumisessa tapahtuneista muutoksista syysuhteen ajalliseen arviointiin. Mahdollisiksi haittavaikutuksiksi miellettyjen oireiden ja tautien ilmaantuvuudessa voi esimerkiksi tapahtua muutoksia, jos lääkäreiden diagnostiset käytännöt muuttuvat tai sairastuneiden hoitoon hakeutuminen lisääntyy. 

Valtakunnallisia rekistereitä voi hyödyntää rokotetutkimuksessa

Valtakunnalliset terveysrekisterit, esimerkiksi THL:n rokotusrekisteri, syntyneiden lasten rekisteri ja epämuodostumarekisteri, on lähtökohtaisesti perustettu hallinnollisiin tarkoituksiin tai viranomaisseurantaan. Niitä ei ole tarkoitettu ensisijaisesti tutkimuksen tiedonlähteeksi. 

Rekisterit sisältävät kuitenkin laajasti tietoa, jota voidaan käyttää toissijaisesti myös tutkimuksen tekemiseen. Rekisteritietoja käyttämällä saadaan muodostettua tutkimusaineisto, jonka avulla syy-seuraussuhteen arvioiminen sekä siihen vaikuttavien muiden tekijöiden huomioiminen on usein mahdollista. 

Myös potilaskertomusten tietoja voidaan käyttää rekisteritietojen vahvistamiseen. 

Rokotusrekisteriä on hyödynnetty esimerkiksi tilanteissa, joissa on epäilty Pandemrix-rokotteen myötävaikuttaneen narkolepsian puhkeamiseen ja rotavirusrokotteen aiheuttaneen suolentuppeumaa. Myös HPV-rokotteen turvallisuutta on selvitetty ja seurataan rekisteritietoihin perustuvalla tutkimuksella.

Tutkimuksen toistaminen auttaa syys-seuraussuhteiden arvioinnissa

Rekisteritietoihin perustuvat väestötasoiset aineistot ovat usein laajoja ja muodostuvat suurista määristä tutkittavia henkilöitä. 

Laajuudesta huolimatta harvinaisia sairauksia tutkittaessa ongelmaksi voivat muodostua liian pienet tapausmäärät, jolloin syy-seuraussuhteen arvioiminen tilastollisin menetelmin ei ole mahdollista, vaikka otoksena olisi koko maan kattavaväestö. 

Tällöin tutkimuksen toistaminen pidemmällä seuranta-ajalla voi antaa mahdollisuuden ongelman laajuuden arviointiin, kun ajassa ilmaantuvien tapausten määrä kasvaa harvinaisissakin sairauksissa. 

Erittäin harvinaisten sairauksien tapausmäärät voivat silti jäädä muutamiin kymmeniin tai jopa yksittäisiin tapauksiin. Näissäkin tapauksissa tutkimuksen myöhempi toistaminen laajemmalla tutkimusaineistolla voi mahdollistaa epäiltyjen syy-yhteyksien selvittämisen.

Kirjallisuutta

Wikman, E, Leino, T, Nohynek, H. Pandemiarokotuksilla ei ole yhteyttä krooniseen väsymysoireyhtymään. Tutkimuksesta tiiviisti 2019_050. Helsinki: Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2013.

Artama M, Nohynek H. Valtakunnalliset terveysrekisterit rokoteturvallisuuden arvioinnissa. Sic! 2019;9(1):27–29.

Jokinen J, ym. Pandemiarokotteen ja narkolepsian yhteys aikuisilla – Varmennettuihin rekisteritietoihin perustuva tutkimus 2013. Julkaisusarja Työpaperi 17/2013. Helsinki: Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2013.

Karonen T, Sommarberg L. Haittavaikutusilmoitukset vuonna 2017. Sic!
2018; 8(3): 37–40.

Leino T, ym. Evaluation of the intussusception risk after pentavalent rotavirus vaccination in Finnish infants. PLoS One. 2016 Mar 7;11(3):e0144812.

Nohynek H, ym. AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One. 2012;7(3):e33536.

Skufca J, ym. The association of adverse events with bivalent human papilloma virus vaccination: A nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018 Sep 18; 36(39): 5926–33.