Litteratur om HPV-vaccinationerna

På den här sidan finns en sammanställning av de källor som använts om papillomvirus och HPV-vaccinationer. Via länkarna nedan kommer du direkt till referenserna efter ämne.

Sidans innehåll

HPV-infektion är vanligt

HPV-infektion är mycket vanligt: 80 procent av oss drabbas av HPV-infektion i könsorganet.

Praktiskt taget alla HPV-infektioner i könsorganet beror på att man snabbt smittas efter sin sexdebut – ungefär hälften av alla unga kvinnor smittas inom tre år (Collins m.fl. 2005, Winer m.fl. 2003). Smitta förutsätter inte nödvändigtvis samlag, utan sprids redan vid kontakt med hud och slemhinnor i könsorganen (Moscicki m.fl. 2006).

Regelbunden användning av kondom skyddar mot HPV-smitta, dock endast delvis (Manhart m.fl. 2002, Winer m.fl. 2006, Hernandez m.fl. 2008, Nielson m.fl. 2010).

Sammanlagt 70–80 procent av befolkningen får en HPV-infektion i könsorganet, och en tredjedel av alla män och kvinnor i drygt 20-års ålder har just nu en infektion orsakad av en sådan HPV-typ som kan ge upphov till cancer (Auvinen et al. 2005, Kjaer et al. 2005, Lehtinen et al. 2006, Giuliano et al. 2007, Kjaer et al. 2008). 

Källor

Auvinen, E ym. High prevalence of HPV among female students in Finland. Scand J Infect Dis 2005; 37(11-12):873–876.

Collins, SI ym. Proximity of first intercourse to menarche and the risk of humanpapillomavirus infection: a longitudinal study. Int J Cancer 2005; 114:498–500.

Giuliano, AR ym. Age-specific prevalence, incidence and duration of HPV infections in a cohort of 290 US men. J Infect Dis 2008; 198:827–835.

Hernandez, BY ym. Transmission of human papillomavirus in heterosexual couples. Emerg Inf Dis 2008; 14:888–894.

Kjaer, SK ym. Population-based prevalence, type- and age-specific distribution of HPV in women before introduction of an HPV-vaccination program in Denmark. Int J Cancer 2008; 123(8):1864–1870.

Kjaer, SK ym. Acquisition and persistence of human papillomavirus infection in younger men: a prospective follow-up study among Danish soldiers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(6):1528–1533.

Lehtinen, M ym. Seroprevalence atlas of infections with oncogenic and non-oncogenic human papillomaviruses in Finland in the 1980s and 1990s.Int J Cancer 2006; 119:2612–2619.

Manhanrt, LE ym. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis 2002; 29(11):725–735.

Moscicki, AB ym. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006 Aug 31; 24 Suppl 3:S3/42–51.

Nielson, CM ym. Consistent condom use is associated with lower prevalence of human papillomavirus infection in men. J Infect Dis 2010; 202:445–451.

Winer, RL ym. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. New Engl J Med 2006; 354:2645–2654.

Winer, RL ym. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003 ; 157(3):218–226.

Förstadier till livmoderhalscancer och utveckling av cancer

Förstadier bildas i stor omfattning. Framför allt hos unga läker största delen av förstadierna, men en del utvecklas till cancer. Det tar i genomsnitt 10–12 år för cancern att utvecklas från det tidiga förstadiet. 

En del av de långvariga HPV-infektionerna leder till att det uppkommer förstadier (Koshiol m.fl. 2008, Kjaer m.fl. 2010). Hos 13–22-åringar läker upp till 90 procent av förstadierna av sig själva (Harper et al. 2004). Däremot skulle uppskattningsvis 19–60 procent av förstadierna hos 30–60-åringar, dvs. kvinnor i screeningålder, obehandlade utvecklas till cancer (Kjaer et al. 2009, 2010, Rowhani-Rahbar et al. 2009, Brown et al. 2009, Jenkins et al. 2008, Ault 2007).

Det tar i allmänhet minst sju år innan lokal cancer utvecklas från det att HPV-infektionen konstaterats, ofta även längre (Clifford et al. 2003, Vink et al. 2013).

Källor

Ault, KA. Human papillomavirus vaccines and the potential for cross-protection between related HPV types. Gynecol Oncol 2007; 107(2 Suppl 1):S31–33.

Brown, DR ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6,11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic non-vaccine HPV-types in generally HPV-naive women aged 16–26 years. J Infect Dis 2009; 199:926–935.

Clifford, GM ym. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003; 88:63–73.

Harper, DM ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:1757–1765.

Jenkins, D. A review of cross-protection against oncogenic HPV by an HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: importance of virological and clinical endpoints and implications for mass vaccination in cervical cancer prevention. Gynecol Oncol 2008; 110(3 Suppl 1):S18–25.

Kjær, SK ym. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl Cancer Inst 2010; 102:1478–1488

Kjaer, SK ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2009; 2:868–878.

Koshiol, J ym. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2008; 168: 123–137

Rowhani-Rahbar, A ym. Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009; 27:561–569.

Vink, MA ym. Clinical progression of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: estimating the time to preclinical cervical cancer from doubly censored national registry data. Am J Epidemiol 2013; 178(7):1161–1169.

Winer, RL ym. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005; 191:731–738.

HPV-vaccinets effekt vid förebyggande av cancer

HPV-vaccinet förebygger effektivt förstadier till cancer i livmoderhalsen och således också cancer. Beräkningen har höjts från det ursprungliga: ursprungligen bedömdes vaccinet förhindra cirka fyra av fem fall av cancer i livmoderhalsen, men numera är uppskattningen snarare nio cancerfall av tio.

Vaccinet har genomgått en randomiserad, blindad och kontrollerad effektstudie med namnet PATRICIA och utgående från den har flera vetenskapliga artiklar och uppföljningsresultat publicerats (Paavonen m.fl. 2007, 2009; Lehtinen m.fl. 2012, Wheeler m.fl. 2012). Det finns dessutom också en annan effektstudie som heter CVT, eller Costa Rican Vaccine Trial (Herrero m.fl. 2011), och som något avviker från den föregående.

Det vaccin som finns med i programmet i Finland har i undersökningar förhindrat fler allvarliga förstadier till livmoderhalscancer än vad HPV 16 och 18 bedöms ha andel i. (Lehtinen m.fl. 2012). Man har observerat att vaccinet också ger ett partiellt skydd mot några av de näst vanligaste HPV-typerna. Bäst är skyddet mot typ 31 och 45 som är besläktade med HPV 16 och 18. De olika HPV-typernas andel i såväl livmoderhalscancer som i andra cancerformer som kopplats till HPV har undersökts i relativt stor omfattning (Clifford m.fl. 2003, de Sanjose m.fl. 2010, Li m.fl. 2011, Lu m.fl. 2011).

I och med den omfattande användningen av vacciner har det under de senaste åren samlats ännu fler bevis på deras effekt. Bra bevis på det skydd det vaccin som används i det nationella vaccinationsprogrammet i Finland har man bland annat fått från Skottlands nationella vaccinationsprogram (Kavanagh m.fl. 2017). Nyligen publicerades även en metaanalys av HPV-vaccinernas effekt där uppgifter om sammanlagt 60 miljoner personer från 14 länder, 65 undersökningar och under 8–9 års tid sammanställdes (Drolet m.fl. 2019). Även i Finland har det publicerats bevis på vaccinets förmåga att förebygga cancer (Luostarinen m.fl. 2018).

Källor

Clifford, GM ym. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003; 89: 101–105.

Drolet, M ym. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2019; 394: 497–509.

de Sanjose, S ym. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11:1048–1056.

Herrero, R ym. Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV 16/18 vaccine: a community-based randomized clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer Discovery 2011;1(5):408–419.

Kavanagh, K ym. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study. Lancet Infect Dis 2017 Dec;17(12):1293‒1302.

Lehtinen, M ym. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012 ;1:89–99.

Lei J, Ploner A, Elfström KM, Wang J, Roth A, Fang F, Sundström K, Dillner J, Sparén P. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1340-1348. 

Li, N ym. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011; 128: 927–935

Lu, B ym. Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2011;11:13. 

Luostarinen, T ym. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer 2018 ;142:218‒7. 

Lehtinen, M ym. HPV-rokotuksen vaikuttavuus Suomessa. Duodecim  2018;134:53‒60

Paavonen, J ym. for the HPV PATRICIA Study Group ym. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369: 2161–2170

Paavonen, J ym. for the HPV PATRICIA Study Group ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374: 301–314

Vänskä S, Luostarinen T, Lagheden C, Eklund C, Kleppe SN, Andrae B, Sparén P, Sundström K, Lehtinen M, Dillner J. The Age-Specific Cervical Cancer Incidence Differs Between Human Papillomavirus Types: Implications for Predicting the Impact of Elimination Programs. Am J Epidemiol. 2020.

Wheeler, CM ym. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet 2012;13; 100–110.

Vaccinskyddets varaktighet

Vaccinet ger ett långvarigt skydd, eftersom det visat sig att skyddet hos personer som vaccinerades för tio år sedan knappt alls har försvagats. Det finns ännu inte exakta uppgifter om hur länge skyddet består.

Antikroppskoncentrationerna berättar inte hela sanningen om skyddet. Ett vaccinationsskydd kan finnas, fastän antikroppar inte längre kan mätas. Å andra sidan är höga koncentrationer av neutraliserande antikroppar en tillförlitlig markör/indikator för skyddet.

Cervarix-vaccinet, som ingår i vaccinationsprogrammet, undersöktes i en effektstudie och av deltagarna sammanställdes en uppföljningskohort. Antikroppskoncentrationerna hos denna kohort 6,4 och 8,4 år efter vaccinationerna har offentliggjorts. Antikroppskoncentrationerna minskade snabbare i början, men redan under de första åren efter vaccinationerna blev minskningen långsammare och nästan obefintlig (Romanowski et al. 2009, Roteli-Martins et al. 2012). En sådan kinetik är karakteristisk för ett långvarigt vaccinationsskydd.

Källor

Romanowski, B ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet 2009 ;374(9706):1975–1985.

Roteli-Martins, CM ym. Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: up to 8.4 years of follow-up. Human Vaccines & Immunotherapeutics  2012; 8:3:390–397.

Vaccinets effekt är bäst hos flickor i lågstadiet

Ett förebyggande vaccin är effektivt om det ges före smitta. Därför ska vaccinet också ges innan sexdebuten så att bästa möjliga effektivitet ska kunna uppnås.

Då HPV-vaccinet ges till flickor i tidig pubertet, erhålls nästan dubbla antikroppsnivåer i förhållande till vaccination efter fyllda 15 år (Pedersen m.fl. 2007, Perez m.fl. 2008). Därför har man i vaccinationsprogrammen fram till 14 års ålder kunnat övergå till program med två doser (Lazcano-Ponce m.fl. 2018). 15 år fyllda behöver fortfarande tre doser vaccin.

Källor

Pedersen, C ym. HPV Vaccine Adolescent Study Investigators Network. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing  AS04 adjuvant. J Adolesc Health. 2007 Jun; 40(6):564–71.

Perez, G ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalenthuman papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women. Int J Cancer. 2008 Mar 15; 122(6):1311–8.

Lazcano-Ponce, E ym. Persistence of Immunity When Using Different Human Papillomavirus
Vaccination Schedules and Booster-Dose Effects 5 Years After Primary Vaccination. The Journal of infectious diseases 2018, 219: 41-9

Vaccinets säkerhet

Vaccinet har undersökts mycket redan innan det kom in i programmet. Det säkraste beviset på att vaccinet inte orsakar ens ovanliga allvarliga biverkningar har kommit i med användningen av det.

Det har redan gjorts över 30 omfattande befolkningsundersökningar. I dem har man kunnat jämföra hur allmänna olika sjukdomar är bland vaccinerade och ovaccinerade flickor. Undersökningarna har visat att sjukdomar inte är vanligare bland vaccinerade än bland ovaccinerade flickor. Vaccinerna har använts i över 10 år, och över 80 miljoner personer har vaccinerats. Det finns stark evidens för vaccinets säkerhet.

Cervarix-vaccinets säkerhet undersöktes hos omkring 16 000 vaccinerade redan innan det togs i bruk, och 80 procent av dessa personer var 10–25-åringar (Paavonen m.fl. 2007, Deschamps m.fl. 2009). De biverkningar som observerades hos dessa personer jämfördes med cirka 13 000 personer som fått ett annat vaccin eller inte vaccinerats.

Kroniska sjukdomar förekom i motsvarande mån som hos den normala ovaccinerad befolkningen i samma ålder. De personer som deltagit i vaccinstudierna följdes upp under cirka fyra år.

Redan innan HPV-vaccinet infördes utreddes en koppling mellan adjuvansen och autoimmuna sjukdomar i en undersökning där 36 000 personer deltog. De fick minst en dos vaccin med samma adjuvans som finns i Cervarix (Verstraeten m.fl. 2008). I cirka 20 månader följde man upp om de insjuknade i autoimmuna sjukdomar och jämförde med cirka 31 000 personer som inte hade fått den adjuvans som finns i Cervarix-vaccinet. I undersökningen konstaterades ingen statistiskt betydande ökning av någon sjukdomsgrupp.

Under de senaste åren har det gjorts intensiva studier av säkerheten hos HPV-vaccinerna och flera omfattande befolkningsundersökningar har publicerats (Arnheim-Dahlström m.fl. 2013, Donegan m.fl. 2013, Hviid m.fl. 2017, Miranda m.fl. 2017, Feiring m.fl. 2017). I dessa undersökningar har man bland annat utrett hur vanligt det är med trötthetssyndrom, ventromboser, Guillain-Barrés syndrom, celiaki, reumatism och flera andra autoimmuna sjukdomar bland vaccinerade och ovaccinerade flickor och unga kvinnor.

I enstaka undersökningar har något symtom eller sjukdomstillstånd kunnat vara något vanligare bland vaccinerade än bland ovaccinerade, men i en annan undersökning har situationen kunnat vara den motsatta: en sjukdom har varit vanligare bland ovaccinerade. HPV-vaccinet har därmed inte konstaterats ha en koppling till att dessa sjukdomar bryter ut. 

Även i Finland har det publicerats en undersökning där man jämförde förekomsten av flera autoimmuna sjukdomar bland vaccinerade och ovaccinerade (Skufca m.fl. 2018). I den här undersökningen har det inte heller framkommit bevis för att vaccinet skulle ha en koppling till att autoimmuna sjukdomar bryter ut. 

Källor

Arnheim-Dahlström, L ym. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013; 347:f5906

Descamps, D ym. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention. A pooled analysis of 11 clinical trials. Human Vaccines 2009 ;5:332–30.

Donegan, K ym. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31:4961–4967

Feiring, B ym. HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A nationwide register-based study from Norway. Vaccine 2017; 35: 4203–12

Hviid ym. Association between quadrivalent human papillomavirus vaccination and selected syndromes with autonomic dysfunction in Danish females: population based, self-controlled, case series analysis. BMJ 2020;370:m2930

Hviid, A ym. Human papillomavirus vaccination of adult women and risk of autoimmune and neurological diseases. J Intern Med 2017

Miranda, S ym. Human papillomavirus vaccination and risk of autoimmune diseases: A large cohort study of over 2 million young girls in France. Vaccine 2017; 35: 4761–8.

Mølbak, K ym. Pre-vaccination care-seeking in females reporting severe adverse reactions to HPVvaccine. A registry based case-control study. PLoS One 2016; 11: e0162520

Paavonen, J for the HPV PATRICIA Study Group et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161–2170.

Skufca, J ym. The association of adverse events with bivalent human papilloma virus vaccination: A nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018; 36: 5926–33.

The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency MHRA 2013 

Verstraeten, T ym. Analysis of adverse events of potential aetiology in a large inregrated safety database of ASO4 vaccines. Vaccine 2008; 26: 6630–6638.

Andra källor

Rapport från THL:s arbetsgrupp för bekämpning av sjukdomar orsakade av papillomvirus (Arbetsgrupp för bekämpning av sjukdomar orsakade av papillomvirus 31.4.2011). Arbetsgruppen arbetade åren 2008–2011. Den bedömde den sjukdomsbörda som HPV ger upphov till (Salo m.fl. 2013, Vänskä m.fl. 2013) och kostnadseffektiviteten av HPV-vaccinationsprogrammet och screeningar av livmoderhalscancer i Finland. Arbetsgruppen rekommenderade vaccinationsprogrammet för flickor.
Utredning av arbetsgruppen för bekämpning av sjukdomar orsakade av papillomvirus tillsatt av Institutet för hälsa och välfärd. Institutet för hälsa och välfärd (THL), Rapport 28/2011 (sammandrag på svenska).

Rapport från THL:s andra arbetsgrupp utsedd 2017 för att utreda huruvida pojkar ska få HPV-vaccination (Ska HPV-vaccination av pojkar ingå i det nationella vaccinationsprogrammet? : Arbetsgruppens slutrapport). Denna arbetsgrupp granskade bland annat sjukdomsbördan av de övriga cancerformer orsakade av HPV i vårt land och rekommenderade HPV-vaccinationerna i vaccinationsprogrammet även för pojkar. 

Lehtinen, M ym. HPV-rokotuksen vaikuttavuus Suomessa (pdf 332 kt). Duodecim 2018;134:53‒60

Leino T, Salo H, Vänskä S. Miksi HPV-rokote tulee tänä syksynä rokotusohjelmaan? Suomen Lääkärilehti 2013;68(40):2538–2539.

Salo H, Leino T, Kilpi T, Auranen K, Tiihonen P, Lehtinen M, Vänskä S, Linna M, Nieminen P. The burden and costs of prevention and management of genital disease caused by HPV in women: a population-based registry study in Finland. Int J Cancer. 2013 Sep 15; 133(6):1459–69.

Vänskä S, Auranen K, Leino T, ym. Impact of vaccination on 14 high-risk HPV type infections: a mathematical modelling approach. PLoS One. 2013 Aug 29; 8(8):e72088

Uppdaterad: