Kirjallisuutta HPV-rokotuksista

Tälle sivulle on koottu hpv-rokote.fi -verkkosivuston lähdeviitteet. Alla olevasta linkkilistasta pääset suoraan tutustumaan aihekohtaisiin viitetietoihin.

Sivun sisältö

HPV-infektio on yleinen

HPV infektio on erittäin yleinen, meistä 80 prosenttia saa sukuelinten HPV infektion.

Käytännöllisesti katsoen kaikki sukuelinten HPV-infektiot johtuvat seksuaalisen kanssakäymisen aloittamisen jälkeen nopeasti tapahtuvista tartunnoista – noin puolet nuorista naisista saa tartunnan kolmessa vuodessa (Collins ym. 2005, Winer ym. 2003). Tartunta ei välttämättä edellytä yhdyntää, vaan sukuelinten iho- ja limakalvokontakti riittää (Moscicki ym. 2006).

Säännöllinen kondominkäyttö suojaa HPV-tartunnoilta, mutta vain osittain (Manhart ym. 2002, Winer ym. 2006, Hernandez ym. 2008, Nielson ym. 2010).

Väestöstä 70–80 prosenttia saa sukuelinten HPV-infektion ja hieman yli 20-vuotiaista miehistä ja naisista kolmasosalla on tälläkin hetkellä syöpää aiheuttavan HPV-tyypin infektio (Auvinen ym. 2005, Kjaer ym. 2005, Lehtinen ym. 2006, Giuliano ym. 2007, Kjaer ym. 2008). 

Lähdeviitteet

Auvinen, E ym. High prevalence of HPV among female students in Finland. Scand J Infect Dis 2005; 37(11-12):873–876.

Collins, SI ym. Proximity of first intercourse to menarche and the risk of humanpapillomavirus infection: a longitudinal study. Int J Cancer 2005; 114:498–500.

Giuliano, AR ym. Age-specific prevalence, incidence and duration of HPV infections in a cohort of 290 US men. J Infect Dis 2008; 198:827–835.

Hernandez, BY ym. Transmission of human papillomavirus in heterosexual couples. Emerg Inf Dis 2008; 14:888–894.

Kjaer, SK ym. Population-based prevalence, type- and age-specific distribution of HPV in women before introduction of an HPV-vaccination program in Denmark. Int J Cancer 2008; 123(8):1864–1870.

Kjaer, SK ym. Acquisition and persistence of human papillomavirus infection in younger men: a prospective follow-up study among Danish soldiers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(6):1528–1533.

Lehtinen, M ym. Seroprevalence atlas of infections with oncogenic and non-oncogenic human papillomaviruses in Finland in the 1980s and 1990s.Int J Cancer 2006; 119:2612–2619.

Manhanrt, LE ym. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis 2002; 29(11):725–735.

Moscicki, AB ym. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006 Aug 31; 24 Suppl 3:S3/42–51.

Nielson, CM ym. Consistent condom use is associated with lower prevalence of human papillomavirus infection in men. J Infect Dis 2010; 202:445–451.

Winer, RL ym. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. New Engl J Med 2006; 354:2645–2654.

Winer, RL ym. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003 ; 157(3):218–226.

Kohdunkaulan syövän esiasteet ja syövän kehittyminen

Esiasteita syntyy paljon. Etenkin nuorilla valtaosa niistä paranee, mutta osa etenee syöväksi. Syövän syntyminen varhaisesta esiasteesta vie noin 10–12 vuotta. 

Osa pitkittyneistä HPV-infektioista johtaa esiasteiden syntyyn (Koshiol ym. 2008, Kjaer ym. 2010). Esiasteista jopa 90 prosenttia parantuu itsestään 13–22-vuotiailla (Harper ym. 2004). Toisaalta 30–60-vuotiailla, eli seulontaikäisillä naisilla, arviolta 19–60 prosenttia kehittyisi hoitamattomina syöviksi (Kjaer ym. 2009, 2010, Rowhani-Rahbar ym. 2009, Brown ym. 2009, Jenkins ym. 2008, Ault 2007).

Aika HPV-infektion toteamisesta paikallisen syövän kehittymiseen on yleensä vähintään seitsemän vuotta, useimmiten pidempi (Clifford ym. 2003, Vink ym. 2013).

Lähdeviitteet

Ault, KA. Human papillomavirus vaccines and the potential for cross-protection between related HPV types. Gynecol Oncol 2007; 107(2 Suppl 1):S31–33.

Brown, DR ym. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6,11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic non-vaccine HPV-types in generally HPV-naive women aged 16–26 years. J Infect Dis 2009; 199:926–935.

Clifford, GM ym. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 2003; 88:63–73.

Harper, DM ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:1757–1765.

Jenkins, D. A review of cross-protection against oncogenic HPV by an HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: importance of virological and clinical endpoints and implications for mass vaccination in cervical cancer prevention. Gynecol Oncol 2008; 110(3 Suppl 1):S18–25.

Kjær, SK ym. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl Cancer Inst 2010; 102:1478–1488

Kjaer, SK ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2009; 2:868–878.

Koshiol, J ym. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2008; 168: 123–137

Rowhani-Rahbar, A ym. Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009; 27:561–569.

Vink, MA ym. Clinical progression of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: estimating the time to preclinical cervical cancer from doubly censored national registry data. Am J Epidemiol 2013; 178(7):1161–1169.

Winer, RL ym. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005; 191:731–738.

HPV-rokotteen teho syövän ehkäisyssä

HPV-rokote ehkäisee tehokkaasti kohdunkaulan syövän esiasteita ja näin myös syöpää. Arvio on kohentunut alkuperäisestä: alun perin rokotteen arvioitiin estävän noin neljä viidestä kohdunkaulan syövästä, mutta nykyään arvio on ennemminkin yhdeksän syöpää kymmenestä.

Rokotteella on tehty satunnaistettu, sokkoutettu ja kontrolloitu tehotutkimus nimeltään PATRICIA, josta on julkaistu useita tieteellisiä artikkeleita ja seurantatuloksia (Paavonen ym. 2007, 2009; Lehtinen ym. 2012, Wheeler ym. 2012).  Lisäksi on tehty toinen, edellisestä jonkin verran poikkeava tehotutkimus, nimeltään CVT eli Costa Rican Vaccine Trial (Herrero  ym. 2011).

Suomessa ohjelmassa oleva rokote on tutkimuksissa estänyt vakavia kohdunkaulan syövän esiasteita enemmän kuin minkä verran esiasteista on oletettu olevan rokotetyyppien HPV 16 ja 18 aiheuttamia. (Lehtinen ym. 2012). Rokotteen onkin havaittu tuottavan osittaista suojaa myös muutamaa seuraavaksi yleisintä HPV-tyyppiä vastaan. Paras suoja on HPV 16:n ja 18:n sukulaistyyppejä 31 ja 45 vastaan. Eri HPV-tyyppien syyosuutta niin kohdunkaulan kuin muidenkin HPV:hen liitettyjen syöpien aiheuttajana on tutkittu varsin paljon (Clifford ym. 2003,  de Sanjose ym. 2010, Li ym. 2011, Lu ym. 2011).

Rokotteiden laajan käytön myötä rokotteiden tehosta on viime vuosina kertynyt yhä enemmän näyttöä. Suomen kansallisessa rokotusohjelmassa käytetyn rokotteen tuottamasta suojasta hyvä näyttö on saatu muun muassa Skotlannin kansallisesta rokotusohjelmasta (Kavanagh ym. 2017). HPV-rokotusten tehosta julkaistiin hiljattain myös meta-analyysi, johon kerättiin yhteensä 60 miljoonan henkilön tiedot 14 maasta, 65 tutkimuksesta ja 8‒9 vuoden ajalta (Drolet ym. 2019). Suomestakin on julkaistu jo näyttöä rokotteen kyvystä ehkäistä syöpää (Luostarinen ym. 2018).

Lähdeviitteet

Clifford, GM ym. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003; 89: 101–105.

Drolet, M ym. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2019; 394: 497–509.

de Sanjose, S ym. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11:1048–1056.

Herrero, R ym. Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV 16/18 vaccine: a community-based randomized clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer Discovery 2011;1(5):408–419.

Kavanagh, K ym. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-sectional study. Lancet Infect Dis 2017 Dec;17(12):1293‒1302.

Lehtinen, M ym. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012 ;1:89–99.

Lei J, Ploner A, Elfström KM, Wang J, Roth A, Fang F, Sundström K, Dillner J, Sparén P. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1340-1348. 

Li, N ym. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011; 128: 927–935.

Lu, B ym. Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2011;11:13. 

Luostarinen, T ym. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer 2018 ;142:218‒7. 

Lehtinen, M ym. HPV-rokotuksen vaikuttavuus Suomessa. Duodecim 2018;134:53‒60

Paavonen, J ym. for the HPV PATRICIA Study Group ym. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369: 2161–2170

Paavonen, J ym. for the HPV PATRICIA Study Group ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374: 301–314

Vänskä S, Luostarinen T, Lagheden C, Eklund C, Kleppe SN, Andrae B, Sparén P, Sundström K, Lehtinen M, Dillner J. The Age-Specific Cervical Cancer Incidence Differs Between Human Papillomavirus Types: Implications for Predicting the Impact of Elimination Programs. Am J Epidemiol. 2020.

Wheeler, CM ym. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet 2012;13; 100–110.

Rokotussuojan kesto

Rokote antaa pitkäaikaisen suojan, sillä kymmenen vuotta sitten rokotetuilla rokotussuoja ei ole juurikaan heikentynyt. Tarkkaa tietoa suojan kestosta ei vielä ole.

Vasta-ainekonsentraatiot eivät kerro suojasta koko totuutta. Rokotussuojaa voi olla, vaikka vasta-aineita ei enää pystyttäisi mittamaan. Toisaalta, korkeat neutraloivien vasta-aineiden konsentraatiot ovat luotettava suojan markkeri/indikaattori.

Rokotusohjelmaan otetun Cervarix-rokotteen tehotutkimuksen osallistujista on koottu seurantakohortti, josta on julkaistu vasta-aineiden konsentraatiotuloksia 6,4 ja 8,4 vuoden kuluttua rokotuksista. Vasta-ainekonsentraatiot ovat madaltuneet aluksi nopeammin, mutta jo ensimmäisten rokotusten jälkeisten vuosien kuluessa laskuvauhti on hidastunut melkein olemattomaksi (Romanowski ym. 2009, Roteli-Martins ym. 2012). Tällainen kinetiikka on ominaista pitkäaikaiselle rokotussuojalle.

Lähdeviitteet

Romanowski, B ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet 2009 ;374(9706):1975–1985.

Roteli-Martins, CM ym. Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: up to 8.4 years of follow-up. Human Vaccines & Immunotherapeutics  2012; 8:3:390–397.

Rokotteen teho on paras alakouluikäisillä tytöillä

Ennaltaehkäisevä rokote tehoaa, kun se annetaan ennen tartuntaa. Rokote tulee siksi antaa ennen seksielämän alkua, jotta sillä saavutetaan paras mahdollinen vaikuttavuus.

Kun HPV-rokote annetaan varhaismurrosikäisille tytöille, se synnyttää lähes kaksinkertaiset vasta-ainetasot verrattuna 15 vuoden iän jälkeen antamiseen (Pedersen ym. 2007, Perez ym. 2008). Tästä syystä rokotusohjelmissa on 14 ikävuoteen asti pystytty siirtymään kahden annoksen ohjelmiin (Lazcano-Ponce ym. 2018). 15 vuotta täyttäneet tarvitsevat edelleen kolme annosta rokotetta.

Lähdeviitteet

Pedersen, C ym. HPV Vaccine Adolescent Study Investigators Network. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing  AS04 adjuvant. J Adolesc Health. 2007 Jun; 40(6):564–71.

Perez, G ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalenthuman papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women. Int J Cancer. 2008 Mar 15; 122(6):1311–8.

Lazcano-Ponce, E ym. Persistence of Immunity When Using Different Human Papillomavirus
Vaccination Schedules and Booster-Dose Effects 5 Years After Primary Vaccination. The Journal of infectious diseases 2018, 219: 41-9.

Rokotteen turvallisuus

Rokotetta on tutkittu paljon jo ennen sen tuloa ohjelmaan. Varmin näyttö siitä, että rokote ei aiheuta harvinaisiakaan vakavia haittoja, on tullut sen käytön myötä.

Laajoja väestötutkimuksia on tehty jo yli 30. Niissä on voitu verrata eri tautien yleisyyttä rokotetuilla ja rokottamattomilla tytöillä. Tutkimuksissa on selvinnyt, etteivät taudit ole yleisempiä rokotetuilla kuin rokottamattomilla tytöillä. Rokotteita on käytetty yli 10 vuotta, ja yli 80 miljoonaa henkilöä on rokotettu. Rokotteen tuvallisuudesta on vahva näyttö.

Cervarix-rokotteen turvallisuutta tutkittiin ennen käyttöönottoa noin 16 000 rokotetulla, joista 80 % oli 10–25-vuotiaita (Paavonen ym. 2007, Deschamps ym. 2009). Heillä todettuja haittavaikutuksia verrattiin noin 13 000 muuta rokotetta saaneeseen tai rokottamattomaan.

Kroonisia sairastumisia ilmaantui vastaavasti kuin tavanomaisessa samanikäisessä rokottamattomassa väestössä. Rokotetutkimuksiin osallistuneita seurattiin noin neljän vuoden ajan.

Jo ennen HPV-rokotteen käyttöönottoa tehosteaineen yhteyttä autoimmuunitauteihin selvitettiin tutkimuksessa, johon osallistui 36 000 henkilöä. He saivat vähintään yhden annoksen Cervarixin tehosteainetta sisältävää rokotetta (Verstraeten ym. 2008). Heidän sairastumistaan autoimmuunitauteihin seurattiin noin 20 kuukautta ja verrattiin noin 31 000 sellaiseen henkilöön, joka ei ollut saanut Cervarix-rokotteessa olevaa tehosteainetta. Tutkimuksessa ei todettu minkään tautiryhmän lisääntyneen tilastollisesti merkitsevästi.

Viimeksi kuluneiden vuosien aikana on tutkittu tehostetusti HPV-rokotusten turvallisuutta ja julkaistu useita laajoja väestötutkimuksia (Arnheim-Dahlström ym. 2013, Donegan ym. 2013, Hviid ym. 2017, Miranda ym. 2017, Feiring ym. 2017). Näissä tutkimuksissa on selvitetty muun muassa väsymysoireyhtymän, laskimotukosten, Guillain-Barrén oireyhtymän, keliakian, reuman sekä useiden muiden autoimmuunitautien yleisyyttä rokotetuilla ja rokottamattomilla tytöillä ja nuorilla naisilla.

Yksittäisessä tutkimuksessa jokin oire tai tautitila on voinut olla hiukan yleisempi rokotetuilla kuin rokottamattomilla, mutta toisessa tutkimuksessa tilanne on ollut taas vastakkainen: tauti on ollut yleisempi rokottamattomilla. HPV-rokotteen ei näin ollen ole todettu olevan yhteydessä näiden sairauden puhkeamiseen. 

Myös Suomessa on julkaistu tutkimus, jossa verrattiin useiden autoimmuunitautien ilmaantumista rokotetuilla ja rokottamattomilla (Skufca ym. 2018). Tässäkään tutkimuksessa ei löydetty näyttöä siitä, että rokote olisi yhteydessä autoimmuunisairauksien puhkeamiseen. 

Lähdeviitteet

Arnheim-Dahlström, L ym. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013; 347:f5906

Descamps, D ym. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention. A pooled analysis of 11 clinical trials. Human Vaccines 2009 ;5:332–30.

Donegan, K ym. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31:4961–4967

Feiring, B ym. HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A nationwide register-based study from Norway. Vaccine 2017; 35: 4203–12

Hviid ym. Association between quadrivalent human papillomavirus vaccination and selected syndromes with autonomic dysfunction in Danish females: population based, self-controlled, case series analysis. BMJ 2020;370:m2930.

Hviid, A ym.Human papillomavirus vaccination of adult women and risk of autoimmune and neurological diseases. J Intern Med 2017.   

Miranda, S ym. Human papillomavirus vaccination and risk of autoimmune diseases: A large cohort study of over 2 million young girls in France. Vaccine 2017; 35: 4761–8.

Mølbak, K ym. Pre-vaccination care-seeking in females reporting severe adverse reactions to HPVvaccine. A registry based case-control study. PLoS One 2016; 11: e0162520

Paavonen, J for the HPV PATRICIA Study Group et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161–2170.

Skufca, J ym. The association of adverse events with bivalent human papilloma virus vaccination: A nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018; 36: 5926–33.

The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency MHRA 2013 

Verstraeten, T ym. Analysis of adverse events of potential aetiology in a large inregrated safety database of ASO4 vaccines. Vaccine 2008; 26: 6630–6638.

Muita lähteitä

THL:n papilloomavirustautien torjuntatyöryhmän raportti (Papilloomavirustautien torjuntatyöryhmä 31.4.2011). Työryhmä työskenteli vuosina 2008–2011. Se arvioi HPV:n aiheuttamaa tautitaakkaa (Salo ym. 2013, Vänskä ym. 2013) sekä HPV-rokotusohjelman ja kohdunkaulan syövän seulontojen kustannusvaikuttavuutta Suomessa. Työryhmä suositteli rokotusohjelmaa tytöille.
Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman papillomavirustautien torjuntatyöryhmän selvitys. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL), Raportti 28/2011.

THL:n toisen, vuonna 2017 nimitetyn poikien HPV-rokotuksia arvioivan työryhmän raportti (Tulisiko poikien HPV-rokotusten olla osa kansallista rokotusohjelmaa? : Työryhmän loppuraportti). Tämä työryhmä tarkasteli muiden HPV:n aiheuttamien syöpien tautitaakkaa maassamme ja suositteli rokotusohjelman HPV-rokotuksia myös pojille. 
Poikien HPV-rokotuksia arvioineen työryhmän loppuraportti

Lehtinen, M ym. HPV-rokotuksen vaikuttavuus Suomessa (pdf 332 kt). Duodecim 2018;134:53‒60

Leino T, Salo H, Vänskä S. Miksi HPV-rokote tulee tänä syksynä rokotusohjelmaan? Suomen Lääkärilehti 2013;68(40):2538–2539.

Salo H, Leino T, Kilpi T, Auranen K, Tiihonen P, Lehtinen M, Vänskä S, Linna M, Nieminen P. The burden and costs of prevention and management of genital disease caused by HPV in women: a population-based registry study in Finland. Int J Cancer. 2013 Sep 15; 133(6):1459–69.

Vänskä S, Auranen K, Leino T, ym. Impact of vaccination on 14 high-risk HPV type infections: a mathematical modelling approach. PLoS One. 2013 Aug 29; 8(8):e72088

Päivitetty: